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BCL-XL inhibition induces an FGFR4-mediated rescue response in colorectal cancer
2022
The heterogeneous therapy response observed in colorectal cancer is in part due to cancer stem cells (CSCs) that resist chemotherapeutic insults. The anti-apoptotic protein BCL-XL plays a critical role in protecting CSCs from cell death, where its inhibition with high doses of BH3 mimetics can induce apoptosis. Here, we screen a compound library for synergy with low-dose BCL-XL inhibitor A-1155463 to identify pathways that regulate sensitivity to BCL-XL inhibition and reveal that fibroblast growth factor receptor (FGFR)4 inhibition effectively sensitizes to A-1155463 both in vitro and in vivo. Mechanistically, we identify a rescue response that is activated upon BCL-XL inhibition and leads …
Progettazione e sintesi di nuovi complessi metallici potenziali inibitori di FGFR4
2019
I pathways di segnalazione che coinvolgono il recettore del fattore di crescita dei fibroblasti 4 (FGFR4) risultano alterati in varie tipologie di tumori [1] ed è stato dimostrato come l’interruzione della segnalazione FGF19/FGFR4 interrompa la proliferazione e induca l’apoptosi delle cellule tumorali, offrendo grandi promesse terapeutiche. [2-4] Allo scopo d’individuare nuovi leganti FGFR4, sono stati effettuati degli studi di modellistica molecolare (Fig. 1) che, riferendosi alla struttura del ponatinib, noto inibitore di FGFR4, [5] il cui utilizzo è ostacolato dall’elevata lipofilia e da effetti secondari, hanno consentito di generare una “Drug Discovery Library” di oltre 30 nuovi potenz…